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Após um confronto com o narcotraficante mexicano Torrez, Machete foge para o Texas a fim de esquecer seu passado trágico. Lá, ele encontra uma teia de corrupção e trapaças e torna-se um homem procurado. Machete tem um plano para limpar seu nome, mas para isso terá que enfrentar Booth, um homem de negócios com uma folha de pagamento cheia de assassinos; Von, um vigilante da fronteira que lidera um pequeno exército; e Sartana, uma oficial de imigração dividida entre cumprir a lei e fazer o que é certo. Com a ajuda de Luz, uma sexy vendedora de tacos, e de um padre bom de bênção e melhor ainda com as armas, ele parte numa busca que o leva de volta a Torrez para uma batalha épica de vingança e redenção.