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O projeto deste filme vem sendo trabalhado há 3.000 anos, desde que Homero começou a tagarelar sobre ele", brinca o diretor e roteirista Joel Coen. Trata-se de uma divertida versão americana de "A Odisséia", o poema épico de Homero. O cenário agora é o Mississipi rural dos anos 30, século 20. Everett Ulysses McGill é um criminoso mesquinho, com certa dificuldade para se ajustar à vida de prisioneiro e cumprir a sua pena de trabalhos forçados. Aliado a dois tipos desajeitados e perdedores, Pete e Delmar, embarca na maior aventura de sua vida, em busca da liberdade e da esperança de dividirem um tesouro perdido. Com a sentença de um profeta cego ecoando em seus ouvidos ("Vocês encontrarão uma fortuna, mas não aquela que procuram."), o trio de acorrentados segue por uma estrada repleta de perigos e imprevistos. No sinuoso trajeto, topam com figuras estranhas, como Big Dan Teague, o inescrupuloso vendedor de Bíblias, que possui um olho só e os engana; Babyface Nelson, o famoso gângster que fica amigos deles no meio de um roubo; e Tommy Johnson, um músico que se dirige à cidade de Jackson para cantar no rádio. Apesar de todas as dificuldades, os fugitivos conseguem chegar a Ithaca, onde Pete e Delmar esperam ser recompensados por sua perseverança, e Everett, reunir-se com algo mais que a sua parte no ouro prometido.